Москвин В.С.,Москвин О.В. ООО «Промышленная компания «Технофит»

Трансдермальная абсорбция минеральных солей и новые подходы в бальнеологии.

Вступление
1 Фармакинетика абсорбции компонентов из водной среды в кожу
1.1 Защитный барьер кожи
1.2 Механизмы дермальной абсорбции
1.3 Дальнейшая судьба компонентов, воздействующих на кожу из водного раствора
1.4 Факторы, влияющие на абсорбцию
2. Расчет дозы абсорбции для минеральных солей
3 Клинические результаты действия минеральных ванн
4 Теоретические основы создания Тонус+
4.1 Пути увеличения степени абсорбции
4.2 Механизм трансдермальной абсорбции Т+
4.3 Сравнение Т+ и стандартных минеральных солей
5 Список используемой литературы

Вступление

В последние годы за рубежом и в России заметно активизировались исследования по направленному воздействию на кожу человека водными растворами БАВ. На современном бальнеологическом рынке присутствует большое количество различных средств для ванн (минеральные соли, масла, пенки и т.д.).

Но несмотря на большое количество рекламных материалов об эффективности и преимуществах тех или иных средств, реальный механизм проникновения компонентов в кожу и доза абсорбции остаются открытым полем для теоретических и практических исследований.

Цель данной статьи – проанализировать с научной точки зрения реальный механизм трансдермальной абсорбции минеральных ванн как наиболее распространенного бальнеопродукта в мире, получить цифры по дозе абсорбции и рассказать о принципиально новом бальнеопродукте, предлагаемом российскими учеными.

1 Фармакинетика абсорбции компонентов из водной среды в кожу.

1.1.Защитный барьер кожи.

Общая анатомия и морфология кожи достаточно хорошо изучена. Поэтому мы выделим только основные факторы, используемые далее для вопросов фармакинетики. Площадь кожи взрослого человека оценивается в среднем 1800 кв.см. Анатомически кожа состоит из нескольких слоев: эпидермис, дерма и подкожная жировая клетчатка.

С позиции фармакинетики и трансдермальной доставки веществ особый интерес представляет поверхностный слой эпидермиса- роговой слой как эффективный природный барьер , препятствующий проникновению веществ извне через кожу в лимфо- и кровоток дермы. Роговой слой эпидермиса состоит из корнеоцитов, окруженных белковой структурой (роговым конвертом), и липидного матрикса- многослойных липидных пластов с водными прослойками связанной и свободной воды, и жирных кислот, склеивающих корнеоциты между собой и соединяющих соседние липидные бислои для уменьшения их текучести.Роговой слой в среднем содержит 20-40% воды, 20% липидов, 40% белка.

1.2 Механизмы дермальной абсорбции.

Проникновение веществ через кожу может проходить двумя путями:
- Трансэпидермальный путь (проникновение веществ через роговой слой) как внутриклеточный через роговые конверты (этот путь в последнее время ставится под сомнение многими учеными и вклад этого пути в абсорбцию оценивается как пренебрежимо малый) и межклеточный путь:
гидрофильные молекулы диффундируют через «полярный» водный
путь гидратированного рогового слоя , липофильные молекулы -растворяются и диффундируют через липидный матрикс.
- Дополнительный путь (через шунты)- транспорт веществ через потовые железы и волосяные фолликулы с ассоциированными с ними сальными железами.

Несмотря на то, что вклад второго пути в абсорбцию не оценивается как значительный для большинства веществ из-за малой общей площади воздействия (менее 1%), тем не менее предполагается, что для веществ,медленно проникающих в РС, второй путь может быть достаточно существенным, особенно в первый момент экспозиции до достижения установившегося режима проникновения.

1.3 Дальнейшая судьба компонентов, воздействующих на кожу из водного раствора

После экспозиции компонентов их дальнейшая судьба может быть следующей:
- испарение летучих компонентов с кожи
- абсорбция РС с последующим связыванием компонентов с элементами эпидермиса и дермы (депонирование)
- метаболизм (биотрансформация) компонентов в коже
- проникновение в системную циркуляцию

1.4 Факторы, влияющие на абсорбцию

Факторы, влияющие на абсорбцию и проникновение компонентов в кровоток подразделяются на :
-Кожные специфические факторы (место аппликации и площадь, возраст кожи,состояние кожи,гидратация кожи,температура,интенсивность кровоснабжения)
- Характеристики проникающего компонента (молекулярная масса,химическое строение,конформация,коэффициент распределения в системе масло/вода как степень липофильности)
- Условия аппликации (свойства окружающей среды,форма воздействия,время контакта,доза)

2 Расчет дозы абсорбции для минеральных солей.

Процесс проникновения компонентов через биологические мембраны (эпидермис, мембраны клеток и т.д.) без активного транспорта и внешних источников описывается теорией диффузии.
Для описания процесса абсорбции компонентов в кожу мы используем теоретическую модель трансдермальной абсорбции и методику расчета абсорбции органических и неорганических компонентов, предложенную учеными Американского Агентства по Защите Окружающей среды (U.S Environmental Protection Agency, 2001 ) и предоставленные агентством экспериментальные данные (in vitro, in vivo).
Полученные результаты мы сравним с данными по абсорбции, предоставленными International Society of Medical Hydrology and Climatology ( Prof. Pratzel, University of Muenchen).

Применим формулу первого закона Фика для диффузии неорганических компонентов (минеральная соль) из водной среды (ванна) в кожу через РС ,поры и волосяные фолликулы. Используя формулы, рассчитаем для примера дозу абсорбции солей Мертвого моря ( возьмем 2% концентрацию солей, т.е. 2 кг солей на 100 л воды, для создания достаточного градиента концентрации для диффузионных процессов), время принятия ванны- 40 минут.

Примем следующие необходимые допущения :
- процесс проникновения компоненнтов из воды в кожу является установившимся (поток компонентов постоянен во времени и одинаков в любой точке РС)
- все компоненты в конечном итоге не депонируются в эпидермисе, а попадают в кровоток
- концентрация компонентов в ванной постоянна
- начальная концентрация компонентов в РС пренебрежимо мала.

1)Доза, абсорбированая РС за время t :
Dр= Kp* C* t*S
где Kp- коэффициент проницаемости рогового слоя для компонента (см/час)
Kp NaCl= 1*10E-3
Kp KCl= 2*10E-3
Kp прочих минералов=1*10E-3
C – концентрация компонента в воде (мг/куб.см)
t- время экспозиции (приема ванной- 40 мин)
S-площадь всей кожи (оценивается как 18 000 кв.см)

2) Доза, абсорбированная потовыми порами оценивается :
Dп= D*C*S*t / L
Где D-коэффициент диффузии компонента в воде
D минералов= 0,18 кв.см/ час
C- концентрация компонента
S- площадь контакта ( оценивается как 4.5 *10Е-4 от площади кожи= 8.1 кв.см)
t- время экспозиции (40 минут)
L- длина пути (длина потовой поры оценивается как 0,031 см) .
Предполагается, что потовая пора заполнена водой и стенки поры не абсорбируют.

3) Доза, абсорбированная волосяными фолликулами (и ассоциированными с ними сальными железами)
Df= Kp* C* t *S
Предполагается, что волосяной канал- гидрофобный и коэффициент проницаемости канала равен Kp рогового слоя.
S – суммарная площадь канала ( оценивается как 3.25 *10Е-3 от площади кожи= 50.4 кв.см)

Из справочных данных состав солей мертвого моря принимается для расчетов:
KCl- 25%
NaCl – 13%
CaCl2- 0.5%
MgCl2- 32%
Прочие минералы- 1.5%
Вода-28%

Тогда , используя приведенные формулы , получаем абсорбцию 2% солей Мертвого моря в ванной за 40 минут равной
226, 8 мг (через роговой слой) + 438 мг (через потовые поры) + 0.47 мг (через волосяные фо лликулы)= 665,27 мг суммарно (< 1 гр).

Немецкие бальнеологи дают общую цифру абсорбции минеральных солей через РС при 2% концентрации как 2*10E-2 на кв.см ( 360 мг солей за один час). Исходя из расчетов, 40 минутная ванна дает абсорбции через РС 226.8 мг солей, а 60 минутная ванна – 340.2 мг солей , что соответствует немецким цифрам.

Итак, два кг минеральных солей дают поглощение менее 1 г суммарно через кожу за 40 минутную ванну.

Хотелось бы отметить , что подобная величина дозы абсорбции характерна для любых минеральных солей. Столь низкая доза абсорбции объясняется тем, что РС эпидермиса (99% кожи) лучше всего защищен именно от проникновения воды и гидрофильных веществ (и в первую очередь от ионов).

Поэтому теоретически и как это видно из расчетов основной путь проникновения гидратированных солей- через поры потовых желез (менее 1% площади). Небольшая доля проникновения солей и через роговой слой может быть объяснена избыточной гидратацией РС в воде ( и тем самым частичным нарушением его барьерной функции).
При длительном контакте с водой количество воды в роговом слое может увеличиться до 50%. Избыточная гидратация рогового слоя (РС) приводит к увеличению количества воды между липидными бислоями, текучесть слоев возрастает и проницаемость РС усиливается. Текучесть липидных слоев позволяет гидрофильным компонентам медленно просачиваться в роговой слой через формирующиеся так называемые «водные» каналы.

Как показывают расчеты, даже часто используемая в терапевтической практике бальнеологии гипертоническая концентрация 2% дает чрезвычайно малую дозу абсорбции минералов в кожу. Почему же минеральные ванны часто используются в бальнеотерапии с неплохими терапевтическими результатами ? Все дело обстоит в достаточной концентрации и правильно подобранном курсе комплексного лечения.
Давайте обратимся к показательным ,на наш взгляд, трем результатам клинических исследований терапевтического действия солей.

3. Клинические результаты действия минеральных ванн

- Влияние чистой воды и солевых растворов- 4% раствора NaCl и 26% насыщенного раствора солей мертвого моря на дальнейшую реакцию кожи в результате ультрафиолетового облучения (Arch Dermatol Res. 1982: 273)
Клинические испытания действия солевых ванн на псориазные участки кожи в течение терапевтического курса показали некоторое улучшение состояния кожи у больных ,принимающих солевые ванны вместе с ультрафиолетовым облучением по сравнению с простым курсом облучения без принятия ванн. Но проверка эффективности действия чистой воды, 4% раствора NaCl и 26% насыщенного раствора солей мертвого моря на лечение больных псориазом показала, что нет очевидной разности в очищении кожи больных от типа используемых ванн перед применением ультрафиолетового облучения как главного лечебного фактора.

- Бальнеофототерапия псориаза (высококонцентрированный раствор солей и чистая вода)- Photodermatol Photoimmunol Photomed 2001 Feb, 17 (1), Department of Dermatology, Rodermark, Germany/
Немецкие бальнеологи провели следующие исследования.
10 пациентов с хроническим псориазом в области локтей были пролечены по следующей схеме:
Правый локоть погружался в 24 % раствор NaCl , левый- в чистую воду. После ванн пациенты подвергались ультрафиолетовому облучению. Курс состоял из 4 ванн в неделю, всего 30 ванн.
Результаты: По окончании курса было отмечено значительное улучшение в симптоматике псориаза на обоих локтях без существенных различий в очищении кожи правых и левых локтей. Т.о.делается вывод, что эффективность бальнеофототерапии скорее можно объяснить действием ультрафиолетового облучения и увеличением чувствительности кожи к этому облучению благодаря ваннам нежли чем прямым действием ванн с различной степенью солености.

- Испытания эффективности солей мертвого моря при различных концентрациях на лечение ревматоидных заболеваний
“Dead Sea Balneotherapy in Osteoarthritis”, Dr. Machtey (Hasharon Hospital, Petach-Tikya, Isreal). “ Published in Proceedings of International Seminar on Treatment of Rheumatic Diseases”, John Wright, PSG Inc. (1982).
66 пациентов (три группы) принимали ванны (0.5% , 2% и 7.5% ) в течение 2 недель. В конце двухнедельного курса значительные улучшения были отмечены в группах 2% и 7,5% ванн , причем было отмечено, что более сильная концентрация солей дает и существенно более выраженный эффект.
Полученный эффект позволяет рекомендовать 2% ванны для домашнего применения. Что касается пациентов, принимающих 0.5% ванны, то в первую неделю не было отмечено улучшений или были незначительные улучшения, в течение второй недели некоторые позитивные изменения по сравнению с первой неделей были отмечены, но они были значительно менее существенные , чем в первых двух группах.

Подведем итоги первой части статьи:

- Проникающая способность традиционных минеральных ванн (столовая соль, соли мертвого моря, глауберова соль, морская соль, озерные соли и т.д.) чрезвычайно низка и составляет при 2% концентрации менее 1 грамма солей на ванну.
- Минимальная концентрация солей на ванну для создания диффузионного градиента и терапевтического действия может быть оценена в 1%
- Основной путь проникновения солей в кожу- потовые поры (менее 1% площади всей кожи)
- Можно согласиться с выводом немецких бальнеологов, что основная польза от стандартных минеральных ванн - осмотическое возбуждение кожи (стимулирование осмоса) и абсорбция ряда дефицитных для кожи минералов (I,Zn,Mg,K), присутствующих в коже в незначительном количестве.
- Минеральные ванны наиболее эффективны в комплексной, а не в монотерапии.

Но является ли 1-2% концентрационный барьер принципиальным порогом, ниже которого минеральная ванна не эффективна?
Возможно ли существенно увеличить абсорбцию натуральных компонентов из водной среды в кожу и тем самым увеличить эффективность лечебных средств как в комплексном лечении, так и в монотерапии?

Различные компании многих стран в течение последних 20 лет пытаются ответить на поставленные вопросы, создавая новые трансдермальные носители, увеличивающие степень трансдермальной абсорбции и точность адресной доставки ингредиентов. Одним из удачных примеров подобного научного подхода в бальнеотерапии является линия терапевтических продуктов «Тонус+» ™ , разработанная совместно учеными российской компании «Технофит» (Томск, Россия) и компании «Tonus World Inc.» (Торонто, Канада).

4. Теоретические основы создания Т+

4.1 Пути увеличения степени абсорбции

Как было показано выше, основной путь (особенно в первые минуты экспозиции) проникновения низкомолекулярных гидрофильных веществ (в первую очередь гидратированных ионов солей)- поры потовых желез, занимающие менее 1% площади кожи, что существенно снижает эффективность продукта. Для существенного увеличения абсорбционной дозы компонентов из водной среды через РС эпидермиса при прочих равных условиях (температура, отсутствие источников активного транспорта и т.д.) исходя из Теории Трансдермальной Доставки Лекарств (ТТДЛ) можно использовать следующие способы:
- оптимизировать степень гидратации ионов и других гидрофильных компонентов в воде
- увеличить степень гидратации РС (т.о. снизить его барьерные свойства)
- применить энхансеры- молекулы, увеличивающие проницаемость РС
- применить ПАВы , способствующие упорядочиванию поведения компонентов на границе вода/кожа и в объеме водной фазы.
- использовать компоненты , обладающие одновременно гидрофильными и липофильными свойствами для увеличения коэффициента проницаемости РС
- использовать ингредиенты, обладающие сродством к компонентам РС
- варьировать pH среды для оптимизации степени ионизации компонентов в водной среде
и т.д.

4.2 Механизм трансдермальной абсорбции Т+

Принимая во внимание факторы, усиливающие степень абсорбции и перенаправляющие основной поток абсорбирующихся ингредиентов через РС эпидермиса , а не только через потовые поры, механизм проникновения компонентов Т+ может быть описан следующим образом:

В процессе соответствующих технологических шагов и последовательных этапов синтеза создаются микроструктурные высокоэнергетические комплексы Т+,обладающие высокой проникающей абсорбционной способностью и оптимальной степенью гидратации.

Микроструктурные поверхностно-активные комплексы Т+, обладая упорядоченным поведением в объеме воды , эффективно транспортируются к границе раздела фаз вода/ кожа, адсорбируются на поверхности кожи ввиду энергетической и термодинамической (энтропийной) выгодности контакта адсорбент/адсорбат.

Оптимальная степень гидратации комплексов, высокая степень сродства ряда компонентов комплекса к структурам РС, наличие природных энхансеров способствуют после адсорбции глубокому проникновению комплексов в РС эпидермиса и далее в системную микроциркуляцию без депонирования.

Коэффициент проницаемости РС эпидермиса для комплексов Т+ оценивается как один из максимально возможных для природных компонентов, проникающих из водной среды в кожу.

Гидрофильные части комплексов могут способствовать формированию дополнительных «водных» путей в РС для абсорбции оставшихся минеральных компонентов из водной фазы.

4.3 Сравнение Т+ и стандартных минеральных солей.

Таблица сравнения Т+ и минеральных солей

Итак, по механизму адсорбции и абсорбции ( трансдермальному проникновению) и по эффективности действия высокоэнергетических микроструктур продукция Т+ принципиально отличается от любых минеральных солей, присутствующих сегодня на рынке и не имеет аналогии по научной новизне и практической реализации.

Теоретическое описание механизма проникновения Т+, результаты клинических исследований Т+, его успешное многолетнее бальнеологическое применение свидетельствуют и подтверждают то, что разработчиками Т+ сформировано и внедрено в практическую бальнеологию новое научное мировоззрение в теории и практике применения и повышения эффективности профилактических средств на основе природных БАВ, эффективно работающих при гипотонической малой концентрации на поверхности всей кожи.

5 Список используемой литературы

- Москвин В.С., Некоторые аспекты процедур с минеральными и эмульсионными ваннами, Томск, 2003
- Москвин В.С., Москвин О.В. «Тонус-Плюс без минусов». Статья в газете Мирра-Люкс, апрель 1999.
- Москвин В.С., Москвин О.В. «Т+: ответы на вопросы». Статья в газете Мирра-Люкс, август 1999
- Москвин В.С., Москвин О.В. «Домашний антицеллюлитный комплекс» Статья в газете Мирра-Люкс, март 2000
- Москвин В.С., Москвин О.В. «Целлюлит: правда и мифы» Статья в газете Мирра-Люкс, ноябрь 2000
- Москвин В.С., Москвин О.В «Биоорганоминеральный комплекс для ванн Т+: концепция создания, принцип действия» .Доклад на сессии Российской Академии Медико-Технических Наук, октябрь 1999
- Москвин В.С., Зарипова Т.Н. и др. «Опыт использования средств Т+ в медицинской практике» . Доклад на сессии Российской Академии Медико-Технических Наук, октябрь 1999
- Зарипова Т.Н. и др. «Пелоиды в терапии воспалительных заболеваний легких».Томск,2001, 128 с.
- Томский НИИКиФ «Использование средства Т+ в комплексной физиотерапии», методическое пособие для врачей, Томск, 2000, 1997
- Ребиндер П.А,ПАВ, 1961
- Ребиндер П.А, избранные труды, 1977
- Овчаренко Ф.Д. Гидрофильность глин и глинистых минералов , 1961
- Щукин, Коагуляционые контакты в дисперсных системах, 1982
- Парфит Г.,Адсорбция из растворов на поверхности твердых тел, М, Мир, 1986
- Лопаткин А.А. , Теоретические основы физической адсорбции, МГУ, 1983
- Куценко С.А. Основы токсикологии, С-Петербург, 2002
- Антонов В.Ф.Мембраный транспорт, Соровский обр.ж.,6,1997
- Барсуков Л.И., Липосомы, Соровский обр.ж.,10,1998
- Васьковский В.Е.,Липиды, Соровский обр.ж.,3,1997
- Липидный барьер кожи, сборник, Косметика и Медицина, М, 1998
- Клеточная терапия в косметологии, Косметика и Медицина, М, 1999
- U.S Environmental Protection Agency, 2001, Dermal Exposure Assessment
- Prof. Pratzel, Percutaneous Absorption,University of Muenchen, International Society of Medical Hydrology and Climatology.
- Panchagnula R, Transdermal delivery of drugs, Indian J of Pharmacology 1997
- Sandia National Laboratories ,A Geoscience approach to modeling chemical transport through skin, 2002
- Bergel R, Hydrotherapy theoretical background, Spa Management Journal, 10, 1998
- Boer J, Influence of water and salt solutions on UVB irradiation of normal skin and psoriasis, Arch. Dermatol Res, 273,1982
- Tang H.,Theoretical description of transdermal transport of hydrophilic permeants, J Pharm Sci, 90, 2001
- Essa E., Human skin sandwich for assessing shunt route penetration, J Pharm Pharmacol, 54, 2002
- Gambichler T., Balneophototherapy of psoriasis: highly concentrated salt water versus tap water, Photodermatol